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  Letzte Aktualisierung
17. November 2017
Forschungsprojekte der Arbeitsgruppe Weber
Die Schwerpunkte meiner Arbeitsgruppe liegen in der Erforschung neurodegenerativer Mechanismen am Modell der hochspezialisierten Säugernetzhaut. In zurückliegenden Jahren lag der Fokus insbesondere in der Aufklärung der genetischen Ursachen von hereditären Netzhauterkrankungen. Hier konnten wir im Bereich der zentralen Netzhautdegenerationen mehrere Krankheits-assoziierte Gene identifizieren und den kausalen Zusammenhang zur Erkrankung herstellen (z.B. Weber et al. Nat Genet 8:352-6, 1994; Sauer et al. Nat Genet 17:164-70, 1997; Marquardt et al. Hum Mol Genet 7:1517-25, 1998). Unsere weiterführenden Arbeiten konzentrieren sich zur Zeit auf die Analyse der Pathomechanismen insbesondere für die Erkrankungen Sorsby Fundusdystrophie, Morbus Best und X-gebundene juvenile Retinoschisis. Methodisch stützen wir uns u.a. auf biochemisch/zellbiologische Ansätze. Ganz wesentlich schließen unsere Arbeiten die phänotypische und molekulare Analyse von Gen-manipulierten Mausmodellen ein.
Die X-gebundene juvenile Retinoschisis (RS) ist ein Beispiel für unsere Bemühungen den gesamten Weg vom Gen zur Therapie zu beschreiten. Hier gelang uns ein "proof-of-concept" für die gentherapeutische Behandlung der RS Erkrankung in der Retinoschisin-defizienten Maus mittels adeno-assoziierter Viren (AAV). Wir konnten zeigen, dass eine einmalige subretinale Injektion des AAV-RS1 Gens dauerhaft über die Lebensspanne der Maus einen Rescue-Effekt für die Netzhaut besitzt (Min et al. Mol Ther 12:644-51, 2005).
Seit vielen Jahren gilt unser Interesse auch der multifaktoriellen altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) und der Frage, welche genetischen Faktoren diese prävalente Erkrankung beeinflussen. Hier beschäftigen wir uns intensiv mit Fall/Kontroll-Assoziationsstudien zur Identifizierung von AMD Suszeptibilitätsgenen. Diese Studien führen wir bei geeigneten Genkandidaten (z.B. Fisher et al. Hum Mutation 28:406-413, 2007) aber auch als Genom-weite Analysen mittels SNP (single nucleotide polymorphism) Markern durch (Rivera et al. Hum Mol Genet 14:3227-36, 2005).
Gegenwärtig werden die folgenden Drittmittel-geförderten Projekte bearbeitet:
Projektbeschreibungen

Funktionelle und strukturelle Eigenschaften des Bestrophin-1 und dessen Rolle in der Pathogenese von Morbus Best
Morbus Best ist eine autosomal dominante Erkrankung des retinalen Pigmentepithels (RPE), die sich als typische Eidotter-ähnliche Läsion im zentralen Bereich des hinteren Augenpols manifestiert. Als Schlüsselmerkmal gilt eine elektrophysiologische Besonderheit, der sogenannte verminderte Hellanstieg im Elektrookulogramm (EOG). Ein progredienter Verlust des zentralen Visus geht mit atrophischen Veränderungen des RPE und der darüberliegenden Netzhaut einher. Ursächlich finden sich Mutationen im Bestrophin-1, einem integralen Membranprotein des RPE, dessen Funktion gegenwärtig kontrovers diskutiert wird. So könnte das Protein eine regulatorische Rolle in der Ca2+-Homöostase von RPE Zellen besitzen oder als Ca2+-abhängiger Cl--Kanal direkt die Cl--Leitfähigkeit der basolateralen RPE Membran beeinflussen. Beide Hypothesen können bislang allerdings nicht die Visus-mindernden degenerativen Prozesse dieser Erkrankung befriedigend erklären. Eine Assoziation von Bestrophin-1 Mutationen mit dem Krankheitsbild des ADVIRC einschließlich Nanophthalmos macht eine weitere Funktion des Bestrophin-1 auch in der frühen okulären Entwicklung wahrscheinlich. Ziel unserer Forschung ist es zum einen die bisher unvollständig verstandenen Funktionen von Bestrophin-1 zu charakterisieren und darüber hinaus die pathologischen Mechanismen von mutantem Bestrophin-1 zu verstehen. Hierzu stützen wir uns schwerpunktmäßig auf eine Reihe von uns etablierter Bestrophin-1 Mausmodelle, die phänotypisch, biochemisch, zellbiologisch und elektrophysiologisch umfassend charakterisiert werden. Damit soll ein Beitrag zum Verständnis der grundlegenden funktionellen Mechanismen Bestrophin-1 vermittelter Degeneration der Netzhaut geleistet und der Weg für Evidenz-basierte Therapieoptionen geebnet werden.

Untersuchungen zur Funktion des RS1 Proteins - Ein Beitrag zur Aufklärung der molekularen Pathogenese der X-gebundenen juvenilen Retinoschisis
X-linked juvenile retinoschisis (RS), a recessively inherited retinal dystrophy, is caused by mutations in the retina-specific gene RS1 encoding retinoschisin. The functional protein is secreted as a homo-octameric complex from photoreceptors and bipolar cells and due to its evolutionarily conserved discoidin domain, is likely involved in cellular adhesion and/or signalling processes on plasma membrane surfaces. Our main objective is to elucidate the molecular mechanisms and cellular pathways associated with retinoschsisin-binding to the plasma membrane. This will be key to understanding the primary molecular events in RS pathology triggered by absent or non-functional retinoschisin. The retinoschisin-deficient mouse which was generated in our laboratory will be indispensable for the projected efforts which mainly focus on two major areas. One is aimed at defining and characterizing retinoschisin binding to the plasma membrane, the other intends to elucidate the primary and secondary molecular events associated with loss of functional retinoschisin. By applying state-of-the-art experimental designs, our ongoing work is aimed to further the molecular understanding of a retinal protein that is crucial to ensure long-term maintenance of retinal architecture.

Funktionelle Analyse AMD-assoziierter Varianten im LOC387715/HTRA1 Intervall auf Chromosom 10q26
Die altersabhängige Makuladegeneration (AMD) ist eine komplexe Erkrankung der zentralen Netzhaut und ist mit einer Prävalenz von 12% in der Bevölkerung über 80 Jahre die häufigste Erblindungsursache in den westlichen Industrienationen. Jüngere Arbeiten unserer und anderer Arbeitsgruppen haben genetische Varianten in zwei Genorten auf Chromosom 1q32 und 10q26 identifiziert, die den Träger jeweils mit einem stark erhöhten Risiko für die Entwicklung einer AMD disponieren. Während die 1q32-assoziierten Varianten eindeutig auf das Komplement Faktor H (CFH) Gen und damit auf eine Rolle der angeborenen Immunität und entzündlicher Reaktionen in der Ätiologie der AMD verweisen, erlauben selbst hochauflösende Fall/Kontroll Assoziationsstudien in 10q26 keine weitere Unterscheidung zwischen den beiden benachbarten Kandidatengenen, LOC387715 und HTRA1 (HtrA serine peptidase 1). Grund hierfür ist, dass LOC387715 und Teile des HTRA1 Gens in einem Intervall mit fast perfektem Kopplungsungleichgewicht (linkage disequilibrium, LD) liegen, sodass viele Varianten innerhalb dieses Bereiches vergleichbar hohe Assoziationen mit der AMD zeigen. Ziel unserer Forschungist es daher, die Krankheits-assoziierten Veränderungen in 10q26 zu charakterisieren und ihre funktionelle Bedeutung für die beiden Genkandidaten abzuklären. Damit soll ein Beitrag geleistet werden, unser Verständnis der grundlegenden Pathomechanismen der AMD Erkrankung zu erweitern, um damit auch neue Angriffspunkte für gezielte Therapieoptionen zu schaffen.